Tras declarar su independencia de España el 28 de noviembre de 1821, los gobernantes del Istmo de Panamá decidieron unirse voluntariamente a la Gran Colombia, motivados por su vínculo histórico con la Nueva Granada y la admiración hacia el proyecto integracionista de Simón Bolívar. Panamá pasó así a convertirse en un departamento de la Nueva Granada.

La importancia geopolítica del Istmo quedó reflejada en la realización del Congreso Anfictiónico de 1826 en la ciudad de Panamá. Sin embargo, la inestabilidad política de la Gran Colombia generó varios intentos de separación, destacándose los movimientos de 1830, 1831 y la proclamación del Estado del Istmo en 1840, liderado por Tomás Herrera.

A partir de 1846, con la firma del Tratado Mallarino-Bidlack, se permitió la intervención de Estados Unidos para garantizar el libre tránsito por el Istmo, retrasando los movimientos separatistas. Conflictos como el Incidente de la Tajada de Sandía (1856) evidenciaron la debilidad del control colombiano sobre Panamá.

Finalmente, el centralismo impuesto por la Constitución de 1886, la Guerra de los Mil Días y la ejecución de Victoriano Lorenzo, junto con el rechazo del Tratado Herrán-Hay, profundizaron el descontento panameño y prepararon el camino hacia la separación definitiva de 1903.